A premissa central permanece uma clássica caça ao tesouro pelo mundo, centrada no protagonista estabelecido Nathan Drake, sua esposa Elena Fisher, irmão Sam e mentor Sully, com romance heterossexual e resolução familiar no epílogo apresentando sua filha Cassie. A nova personagem original Nadine Ross, uma mulher sul-africana capaz que derrota Drake em uma luta corpo a corpo, e decisões criativas menores, como mudar o filho do epílogo para filha e a dona da mansão para uma mulher, refletem a intenção declarada do diretor Neil Druckmann de incorporar mais personagens femininas após consultar críticas ao estilo Anita Sarkeesian sobre representação.

Esses elementos são perceptíveis, mas incidentais à trama orientada para a aventura e não formam a premissa ou o principal motor emocional. Nenhum conteúdo LGBTQ+, personalização de pronomes, romance queer ou substituição de personagens do material original aparecem. O backlash do focus-testing do desenvolvedor sobre a luta de Nadine e a revelação da filha, além de escalar uma atriz branca para a personagem negra Nadine, gerou discussões contemporâneas limitadas, mas não alterou a estrutura tradicional de contar histórias ou produziu lacunas de recepção duradouras no Metacritic.