O protagonista, o Caçador, é explicitamente não-binário, com pronomes elu/delu usados exclusivamente em todos os diálogos, e a criação de personagem oferece tipos de corpo não rotulados (masculino/feminino) mais personalização extensa que ignora normas de gênero tradicionais para penteados e barba. A Feiticeira é uma personagem composta com gênero alterado (originalmente masculina na linhagem dos quadrinhos do Motoqueiro Fantasma) colocada em um romance lésbico de longo prazo com Agatha Harkness, com o jogo destacando seu luto por esse relacionamento.

Magik é retratada como pansexual, conforme sua confirmação nos quadrinhos de 2020, e o DLC do Deadpool enfatiza sua identidade queer e "caos queer". Essas escolhas influenciam arcos de personagens, subtramas e imersão do jogador sem formar a premissa central de lutar contra Lilith por meio de táticas e amizades.