La temporada presenta de forma destacada a la pareja lesbiana Callie Torres y Arizona Robbins como motor central de la trama, con su relación tensa por la amputación de la pierna de Arizona (decidida por Callie), que lleva a Arizona a engañarla con otra mujer, Lauren Boswell, resaltando el drama relacional queer entrelazado con el trauma. Un episodio dedicado se centra en una pareja de adolescentes trans que recibe atención de Jackson y Alex, abordando el acceso a la atención médica trans y las políticas hospitalarias de manera favorable.

Temas adicionales critican problemas sistémicos de la sanidad, como la quiebra del hospital, las denegaciones de seguros tras el accidente aéreo, las compras corporativas, los altos costos quirúrgicos que obligan a dilemas éticos (Owen saltándose un procedimiento caro), las investigaciones del CDC que culpan a Bailey y los médicos sirios entrenando para zonas de guerra, posicionando sutilmente a la gran sanidad y las inequidades institucionales como antagonistas. Estos elementos moldean los arcos de los personajes, el casting y las subtramas sin dominar el drama central de duelo/romance/médico tras el accidente aéreo, pero su prominencia se alinea con la identity politics y el social justice messaging, ganando elogios por su progressiveness en 2012 mientras que para algunos espectadores retrospectivos modernos acumula la sensación de ser 'too gay'.