La premisa central sigue siendo una clásica búsqueda de tesoros por todo el mundo centrada en el protagonista establecido Nathan Drake, su esposa Elena Fisher, su hermano Sam y su mentor Sully, con romance heterosexual y resolución familiar en el epílogo protagonizado por su hija Cassie. La nueva personaje original Nadine Ross, una mujer sudafricana capaz que derrota a Drake en una pelea a puñetazos, y decisiones creativas menores como cambiar al niño del epílogo por una niña y a la dueña de la mansión por una mujer, reflejan la intención declarada del director Neil Druckmann de incorporar más personajes femeninos tras consultar críticas al estilo Anita Sarkeesian sobre la representación.

Estos elementos son notables pero incidentales a la trama impulsada por la aventura y no forman la premisa ni el principal motor emocional. No aparecen contenidos LGBTQ+, personalización de pronombres, romance queer ni cambios de personajes de material original. La reacción negativa de las pruebas de enfoque del desarrollador sobre la pelea de Nadine y la revelación de la hija, además de la elección de una actriz blanca para el personaje negro Nadine, generaron una discusión contemporánea limitada pero no alteraron el marco narrativo tradicional ni produjeron brechas de recepción duraderas en Metacritic.